Will McLean
《科学》2018年3月9日：第359卷，第6380期，第1113页DOI：10.1126/science.aat0966

人群中约5%（3.6亿）患有某种形式的听力障碍。听力损失患者时常会描述社交孤立的经历，近期研究显示，听力损失与日后发生痴呆具有显著相关性。

我们出生时，每个人每只耳内约有15,000个声音传感细胞。当这些细胞（称为毛细胞）由于噪声暴露、某些药物及其他环境因素而死亡时，就会发生听力损失。与鸟、鱼和两栖动物不同，哺乳动物的这种细胞无法再生。
目前，治疗听力损失的only方法就是缓解性治疗仪器，例如助听器。尽管这些技术可改善很多患者的听力，但其获益有限，因为只有残余的毛细胞能够受到刺激。因此，很多人需要恢复毛细胞的治疗方法。

由于其他种属动物的毛细胞可再生，其他哺乳动物组织也可再生，我和我的同事推测一定有一种方法可诱导哺乳动物毛细胞再生。我们需要做的就是找到解锁这种方法的钥匙。
 

确定内耳祖细胞的局限性

内耳包含听觉器官（耳蜗）和平衡器官（前庭系统），两种器官均有其各自特化的毛细胞类型。毛细胞损失或与这些毛细胞相连的神经元损伤（或二者兼有）会导致听力和平衡障碍。

尽管内耳的毛细胞无法再生，但是有研究提示内耳含有干细胞，后者可通过细胞培养形成毛细胞和神经元（1）。然而，人们以往认为这完全来自only的全能干细胞。鉴于内耳自我恢复能力有限，这种假想格外令人惊讶。

我的研究显示，内耳含有不同类型的祖细胞，而不是全能干细胞（2）。其中一群细胞表达富含亮氨酸重复序列G-蛋白耦联受体5（Lgr5），这是一种最初在肠道发现的干细胞标志物（3）。后来，人们发现Lgr5细胞还在耳蜗发育中发挥毛细胞祖细胞的作用（4, 5）。我们发现即使在发育后，这些细胞也能形成新的毛细胞，与天然毛细胞的蛋白和基因表达谱相似。在进行生理功能测试时，这些新形成的毛细胞与成熟器官中的毛细胞类似。
 
我的研究还显示，平衡器官的祖细胞也能形成功能完善的毛细胞。有趣的是，耳蜗和前庭系统只能形成原器官的毛细胞，提示这两个祖细胞群体是不同的。

尽管之前的研究显示通过内耳干细胞可获得神经元（1），这可能是来自全能干细胞，但是我的研究显示，神经细胞仅来自表达髓鞘形成蛋白脂蛋白1 （Plp1）的内耳神经胶质细胞（2）。

除了发现一种新的祖细胞群体外，我们还发现Plp1细胞比耳蜗或前庭祖细胞的可塑性更强，因为它们还能形成原生环境以外的细胞类型。实际上，Plp1祖细胞可形成中枢和外周神经系统的神经元和神经胶质细胞。

总而言之，本研究显示耳内存在不同类型的祖细胞，具有分化形成特定类型细胞的能力。因此，在治疗听力损失、平衡失调或神经损伤时，可能需要针对各种祖细胞特有的靶向机制来量身定制。
 

解锁祖细胞的再生潜能

尽管研究显示器官发育完成后内耳中存在祖细胞，但是显然这种祖细胞无法分裂并分化，从而修复周围的组织。除了无法修复听力外，这也阻碍了药物开发，因为难以获得足够数量的原代耳蜗细胞来筛选治疗药物。

为了解决耳内再生性缺失的问题，我们从研究肠道Lgr5细胞如何再生的工作中获得启发（6）。这种特殊的干细胞可将全部肠道上皮每5-7天更新一遍。根据对驱动这一过程的通路和信号的了解，人们发现了一种药物组合可使内耳Lgr5祖细胞重编程，提高其可塑性，并发生细胞分裂（7）。与既往方法相比，这些药物可获得2000倍以上的Lgr5细胞，并几乎可完全转化为毛细胞。此外，研究表明这些药物对成年小鼠、非人灵长类动物和人的细胞均有效。这一突破性进展有效解除了该领域的发展瓶颈，构建了第一个用于听力损失的大规模药物开发平台。

从最初单细胞水平上的发现开始，人们进一步表明，利用可促进Lgr5细胞增殖的分子治疗受损的小鼠耳蜗，可有效诱导祖细胞分裂，使损失的毛细胞原位再生。该技术被称为祖细胞活化（PCA），是Frequency Therapeutics诞生的催化剂。

Frequency Therapeutics是Bob Langer、Jeff Karp和我共同创建的一家初创公司，旨在采用药物激活人体的祖细胞，启动修复过程，从而治疗听力损失及其他疾病。到目前为止，PCA已成功用于诱导机体多个组织类似效应的药物开发。
 

将科学发现转化为有潜力的治疗方法

自从在受损组织中使毛细胞再生的原理验证结果发表后（7），最近的实验表明，对听力损失动物进行耳局部治疗可使其听力得到功能性改善。基于这些结果，Frequency Therapeutics拓展了其人体治疗应用上的开发，最近完成了一项在人体上进行的I期安全性研究，结果符合所有终点要求。因此，这项工作未来有望为患者带来一项再生性治疗方法，帮助其恢复听力。
 
References
1.↵ K. Oshima et al., J. Assoc. Res. Otolaryngol. 8, 18 (2007).CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
2.↵ W. J. McLean, D. T. McLean, R. A. Eatock, A. S. Edge, Development 143, 4381 (2016).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
3.↵ N. Barker et al., Nature 449, 1003 (2007).CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
4.↵ R. Chai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 8167 (2012).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
5.↵ F. Shi, J. S. Kempfle, A. S. Edge, J. Neurosci. 32, 9639 (2012).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
6.↵ X. Yin et al., Nat. Meth. 11, 106 (2014).Google Scholar
7.↵ W. J. McLean et al., Cell Rep. 18, 1917 (2017).CrossRefGoogle Scholar