近日，CDE（国家药品监督管理局药品评审中心）发出了公开征求《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。
 

其主要内容包括：

- 非无菌原辅料微生物限度研究

- 非无菌化学药品微生物限度研究

- 微生物限度研究的其他关注点

- 微生物限度申报资料要求

- 非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则

 

 

对于非无菌化学药品以及原辅料，微生物限度是反映产品安全性和质量可控性的重要指标之一。但是CDE注意到目前存在：

- 未对微生物限度进行研究且未提供相应的风险评估资料

- 申报资料中微生物限度检查相关内容不规范、不完善

- 进口药品中检测方法与菌种来源不匹配等问题

对于微生物限度研究，该指导原则明确提出了质量风险评估和微生物控制策略的建立，并要求在选择方法以及限度制定时充分考虑影响因素。同时，也对检测微生物限度的样品批次数量、洋葱伯克霍尔德菌群的控制、取样量、方法适用性试验以及微生物检验的替代方法进行了认可。

下面，我们给大家总结一下指导原则（征求意见稿）的主要内容：
 

 

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首先，提出了微生物控制策略的要求以及微生物限度指定要考虑的因素
 

指导原则（征）提出以风险评估方法，比如参考 ICHQ9《质量风险管理》 推荐的风险评估和管理工具，进行基于风险评估的微生物的限度研究，并参考 ICHQ6A决策树 #6（原料药和辅料的微生物限度检查 ）或 ICHQ6A决策树 #8（非无菌制剂的微生物限度检查）制定相应的微生物控制策略。这也和目前国际上先进法规的修订保持了协调和一致。

在微生物限度拟定的时候，也要充分考虑产品的特性。

对于原辅料产品，根据原辅料的特点、生产工艺和制剂的预期用途等因素，制定包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、控制菌以及其它不可接受微生物等一项或多项的微生物限度标准。

对于非无菌化学药品，除参考中国药典相关要求外，还应综合考虑原辅料来源、性质、生产工艺条件、给药途径及微生物污染对患者的潜在危险 、目标患者人群等因素 ，提出合理安全的微生物限度标准 。

对于含有动物内脏提取物、未经提取的动植物来源成分及矿物质，或与上述产品共线生产时，应对沙门菌进行检测。另外，也要充分重视生产过程中可能增加微生物负荷的关键步骤，并减少由设备仪器，生产环境，人员和水系统以及中间品存放等环节的引起的微生物污染风险。

 

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其次，对于应用微生物限度检测的产品范围进行了明确。

对于原辅料中的微生物限度检测范围定义提出，若不能有足够的科学支持性数据表明微生物不能生长或存活，都需要进行微生物限度检测。即使某些情况下原辅料不支持微生物的生长和繁殖， 但仍需要对微生物限度进行研究和控制。如原辅料的初始生物负载较高的产品。

而对于非无菌化学药品的微生物限度检测范围定义提出，首先要判断制剂中是否含有抑菌剂或制剂本身是否具有抗微生物能力，如制剂中不含抑菌剂或制剂本身不具有抗微生物的能力，应判断制剂是否为固体制剂，并且结合这些产品特性综合判断是定期检测还是逐批检测。

 

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然后，对于微生物限度检测的频率进行了明确。
 

指导原则（征）要求微生物限度检测的频率要严格跟进产品的工艺和特点，选择定期抽样检测或是将微生物限度订入货架期/放行标准进行逐批检测。建议申报单位提供产品研发、批量放大、过程验证、商业化生产批次的微生物限度检测数据（例如不少于 20 批）。

另外，对于非无菌化学药品的取样量要求首先要参照中国药典。对于特殊检验量可结合产品批产量、原辅料来源、生产工艺、微生物限度检查历史数据、微生物限度检查历史数据、国内外药典通则中的对取样量的建议等进行综合评估，同时提供相关评估资料

 

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另外，对于微生物限度检测的方法进行了指导。
 

指导原创要求主要参考中国药典的相关要求。中国药典对于微生物限度检测主要包括：平皿法、薄膜过滤法和MPN法。指导原则（征）也提出了非无菌化学药品微生物限度检测方法适用性试验中产品具有抑菌性时的解决方案，以及对于微生物快速检测方法的鼓励。

薄膜过滤法由于其操作简单，结果准确，并且可以有效去除产品中的抑菌物质，而得到广泛应用。但是在使用的时候也有很多风险点和控制点需要注意。首先就是药典要求的：

- 应保证滤膜在过滤前后的完整性

- 供试品及其溶剂不影响滤膜材质对微生物的截留

- 滤器和滤膜应采用适宜的方法灭菌

- 应保持供试品溶液及冲洗液覆盖整个滤膜表面

其次这些因素也会影响实验的结果：

- 过滤设备的无菌性

- 滤膜下方的气泡

- 镊子的无菌性

- 滤膜褶皱

- 滤膜的恢复生长率…
 

赛多利斯的滤膜技术
拥有百年历史的积淀
 

 

- 严苛的完整性测试，保证微生物100%截留，避免假阴性

- 促生长实验验证，不会抑制微生物生产造成的假阴性

- 符合ISO7704-2022标准

- 先进的生产工艺保证培养基均匀分布，避免计数误差

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- 规格齐全，各种型号与颜色兼具
 

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最后，指导原则也提出在进行过程控制的微生物检验时，鼓励增加使用快速微生物检验方法与传统检验方法并行。经过验证和风险评估后，可替代传统检验方法。当替代方法应用于终产品放行时，其应优于或等同于经典方法。

赛多利斯微生物快速检测试剂盒是一种理想的与传统方案并行的替代方案。它基于qPCR技术，涵盖支原体、真菌以及细菌的快速检测，可在3小时内提供结果，采用TaqMan™ 探针，可以有效消除假阳性并符合《欧洲药典》要求。

 

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