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Cell速递：华人学者用Incucyte®发现细胞死亡新热点
33 人阅读发布时间：2026-03-19 13:45
2025年12月，圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）在Cell发文报道了一种新型的溶细胞死亡途径——mitoxyperiosis（线粒体向质膜递送ROS导致局部膜氧化损伤）及其导致的mitoxyperilysis（膜破裂和细胞溶解）[1]。这种死亡方式区别于已知的细胞死亡途径（如凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、PANoptosis等），揭示了线粒体功能障碍和氧化应激中导致膜完整性丧失的细胞溶解现象，为先天免疫激活与代谢紊乱的协同作用可能触发一种新型的线粒体依赖性膜损伤机制提供扎实的理论基础。
作者在研究中使用Incuyte® 实时活细胞分析系统进行大量研究工作，并提供了大量数据验证结果：
01 确认死亡特征
作者采用骨髓来源巨噬细胞（BMDMs） 作为主要模型，使用先天免疫刺激物（如LPS、PAM3、R848等）结合碳饥饿（CS） 模拟代谢紊乱，构建“先天免疫激活+代谢紊乱”模型。单独刺激或单独饥饿不引起明显细胞死亡，但两者结合诱导显著溶细胞死亡。
图1：细胞处理24hr后Incucyte®拍摄的图像及Sytox Green所标示的死细胞占比统计数据。
为了证实代谢破坏是细胞死亡所必需的，作者在CS培养基中补充葡萄糖、谷氨酰胺或丙酮酸，以促进能量代谢。这些结果表明，先天免疫激活+代谢紊乱的协同作用诱导细胞死亡。
图2：细胞处理24hr后Incucyte®拍摄的图像及Sytox Green所标示的死细胞占比统计数据，碳源加入可显著抑制细胞死亡的发生。
02 系统性排除已知死亡途径
在接下来的实验中，作者通过基因敲除、抑制剂处理等方式，排除caspase依赖性凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、PANoptosis等已知途径的参与。其中包含大量Incucyte®结合Sytox Green染料统计死细胞占比的数据：
图3：PANoptosis相关NLRP3敲除对细胞死亡无保护作用
图4：坏死相关siRNA干扰对细胞死亡无保护作用
图5：（D）一种最近发现的介导质膜破裂和释放较大DAMPs的分子NINJ1，（F）泛凋亡蛋白酶抑制剂z-VAD和坏死性抑制剂Nec-1s对细胞死亡无保护作用
图6：对关键调控因子——Casp1、Casp11、Casp8和Ripk3进行基因切除，无论是否阻断任何残留的caspase活性（z-VAD）、RIPK1活性（Nec-1s）和铁凋亡激活（Fer-1），均对细胞死亡无保护作用
03
关键调控节点：mTORC2
接着，作者发现mTOR抑制剂Torin-1能抑制LPS + CS诱导的人外周血单核细胞源性巨噬细胞（huMACs）的细胞死亡。
图7：细胞处理24hr后Incucyte®拍摄的图像及Sytox Green所标示的死细胞占比统计数据。
Torin-1是mTORC1/2 双抑制剂，作者通过siRNA进一步证实Torin-1是通过mTORC2（Rictor）抑制细胞骨架活性，延长线粒体-质膜接触时间，减少细胞死亡的发生。
图8：细胞处理24hr后Incucyte®统计的死细胞占比统计数据，及其对应WB结果。
本研究系统揭示了一种新型的、依赖线粒体与质膜长时间接触、由氧化应激和mTORC2调控的溶细胞死亡途径，命名为mitoxyperiosis。Incucyte®活细胞成像为这一过程提供了动态、定量的细胞死亡证据，是该研究的关键实验手段之一。这一途径在感染、炎症和肿瘤微环境中具有重要病理与治疗意义。
参考文献：
[1] Wang Y, Lu J, Carisey AF, Chadchan SB, Lee HW, Malireddi RKS, Sharma BR, Pandian N, Tweedell RE, Palacios G, Becerra Mora N, Robinson CG, Pitre A, Vogel P, Chen T, Murphy MP, Kanneganti TD. Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis. Cell. 2025 Dec 11;188(25):7155-7174.e25. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.002.
