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Science突破×西湖大学 | 高通量筛选联手Octet® BLI破局蛋白药物研发
56 人阅读发布时间：2026-06-11 13:34
发Science有多远？用Octet® BLI技术精准表征分子互作，或许就是你通往顶刊的加速键。
共价小分子药物通过与靶点形成不可逆的共价键，可显著提高结合持久性和药效，已经在抗癌药物开发中取得了巨大成功。然而共价小分子药物反应速率慢，远超过药物在体内的循环半衰期，导致体内靶点结合效率低下，限制了其治疗潜力。西湖大学党波波团队开发了一个结合酵母展示技术和化学选择性修饰的高通量筛选系统。该系统能够通过基于半胱氨酸的化学选择性反应，将多样化的化学弹头定点引入蛋白质药物中，从而实现对弹头化学空间和几何构象的全面探索。该方法与酵母展示无缝集成，允许对弹头附近的氨基酸残基进行高通量筛选，以确定靶标结合的最佳位置（图1）。从而克服传统共价蛋白药物反应慢、体内半衰期短的局限性，并发表于最近的Science主刊。[1]
图1. 结合酵母展示技术和化学选择性修饰的高通量筛选系统示意图
本文对药物的表征手段有：
Octet®非标记分子互作分析系统测试结合动力学，共价交联反应动力学测定（SDS-PAGE），液相色谱-质谱联用（LC-MS）用于监测化学弹头与蛋白质的偶联反应进程，冷冻电镜分析药物和靶点复合物结构，细胞水平功能性报告基因检测，体内药效与药代动力学表征等。
对于共价结合的蛋白（如IB101、IB201），由于其结合是不可逆的，Octet®非标记分子互作系统采用两步不可逆模型进行分析，计算出共价失活效率常数（kinact/KI）。这个常数综合反映了可逆结合亲和力（KI）和共价键形成速率（kinact），是评估共价药物效力的关键指标（图2，3，4）。
图2. 共价结合动力学模型
图3. Octet®测试的IL-18R的非共价抑制剂Y3和共价结合抑制剂IB201的亲和力
图4. Octet® BLI被用来比较KN035（非共价）和IB101（共价）与PD-L1的结合: KN035显示出典型的可逆结合曲线，而IB101则表现出不可逆的结合特征，其kinact/KI值达到6.03 × 10⁵ M⁻¹s⁻¹，证实了其快速共价捕获PD-L1的能力
该文章开创“快速共价”治疗新策略，克服“半衰期短”的挑战。即使蛋白药物本身在体内清除很快，通过超快速的共价结合，也能实现持久且高效的靶点占据和药理效应。这为开发基于迷你蛋白、细胞因子等半衰期短但组织渗透性好的新型疗法开辟了道路。
从强大的功能，到专业到位的技术支持；从简便易上手的操作，到可靠精确的检测数据——Octet®非标记分子互作分析系统为您的药物研发保驾护航！
-参考文献-
[1] Q. Fan et al., Science (2026).
[2] Copper assisted sequence-specific chemical protein conjugation at a single backbone amide | Nature Communications
[3] Multivalency Enables Signal Processing at Single Protein Level | Journal of the American Chemical Society
[4] Engineered trimeric ACE2 binds viral spike protein and locks it in “Three-up” conformation to potently inhibit SARS-CoV-2 infection | Cell Research